Mol Neurodegener：血管“信使”藏玄机，内皮糖蛋白借囊泡激活星形胶质细胞，为阿尔茨海默病治疗指新向

随着人口老龄化加剧，阿尔茨海默病（AD）已成为威胁全球健康的重大挑战。这种以进行性认知衰退为特征的神经退行性疾病，其发病机制远超我们熟知的淀粉样蛋白和tau蛋白病理。近年来，越来越多的研究表明，脑血管功能障碍，尤其是脑微血管内皮细胞（BMECs）的异常，可能是AD发病的早期驱动因素。

近期，发表在Mol Neurodegener上的一项研究Endothelium-specific endoglin triggers astrocyte reactivity via extracellular vesicles in a mouse model of Alzheimer's disease深入揭示了脑血管内皮细胞与星形胶质细胞之间的新型通讯机制，为AD的治疗提供了全新靶点。

研究团队采用多组学方法，整合了人类BMECs的bulk RNA测序、AD患者脑脊液（CSF）的蛋白质组学分析以及脑血管内皮细胞外囊泡（CEEVs）的蛋白质组学数据，发现内皮细胞特异性蛋白Endoglin（ENG）在AD患者和APP/PS1小鼠的脑、血清以及受损BMECs的上清液中均显著升高。进一步研究表明，ENG通过CEEVs释放并传递至邻近的星形胶质细胞，随后上调星形胶质细胞中的TGFBRI/Smad3通路，导致星形胶质细胞反应性增强并释放促炎细胞因子。

图 1：血管损伤导致认知功能障碍和星形胶质细胞反应性

为验证ENG的作用，研究人员进行了一系列体内外实验。体外实验显示，受损BMECs来源的CEEVs可诱导星形胶质细胞反应性，而当CEEVs中的蛋白质被降解后，这种诱导作用消失，表明CEEVs中的蛋白质是介导星形胶质细胞反应性的关键。通过RNA-seq分析和数据库挖掘，ENG被确定为介导BMECs与星形胶质细胞通讯的关键分子。体内实验中，在APP/PS1小鼠中特异性敲低内皮细胞中的ENG或使用ENG单克隆抗体Carotuximab，可显著抑制反应性星形胶质细胞的产生，减少神经炎症，并改善小鼠的认知功能。

图 2：脑血管内皮细胞外囊泡中的内皮糖蛋白（ENG）是阿尔茨海默病中脑微血管内皮细胞与星形胶质细胞之间潜在的通讯物质

机制研究发现，ENG作为转化生长因子β（TGFβ）受体的关键辅助受体，通过与星形胶质细胞膜上的TGFBRI结合，激活TGFβ/Smad3信号通路，从而诱导星形胶质细胞反应性。ENG在BMECs中特异性高表达，并通过CEEVs传递至星形胶质细胞，这一过程在AD病理状态下被显著增强。此外，AD患者血清中ENG水平与蒙特利尔认知评估（MoCA）评分呈显著负相关，ROC曲线分析显示ENG具有作为AD诊断生物标志物的潜力。

图 3：受损的脑微血管内皮细胞通过脑血管内皮细胞外囊泡将内皮糖蛋白（ENG）传递给星形胶质细胞

在治疗效果方面，内皮细胞特异性ENG敲低不仅减少了APP/PS1小鼠脑中的Aβ斑块负荷，还改善了神经元和突触功能，增加了海马区的树突棘密度。同样，Carotuximab处理显著改善了APP/PS1小鼠的短期记忆、学习和空间记忆能力，同时降低了促炎因子IL-6的表达，增加了抗炎因子IL-3的水平。这些结果表明，靶向ENG可能通过抑制神经炎症和改善神经血管单元功能，从而缓解AD的病理进程。

这项研究揭示了脑血管内皮细胞通过CEEVs释放ENG，激活星形胶质细胞TGFBRI/Smad3通路，进而促进AD进展的全新机制。ENG不仅是AD潜在的生物标志物，更有望成为AD治疗的新靶点。Carotuximab作为已在胶质瘤治疗中显示安全性和有效性的ENG单克隆抗体，为AD的临床治疗提供了现成的候选药物。随着对神经血管单元相互作用的深入理解，我们有望开发出更有效的疾病修饰疗法，为AD患者带来新的希望。在未来，关注脑血管功能障碍与神经退行性变的关联，或许能让我们更早地识别AD风险，更早地进行干预，从而延缓甚至阻止疾病的发生发展，让更多人能够保持清晰的认知，享受高质量的晚年生活。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Zhang P, Song C, Shi J, et al. Endothelium-specific endoglin triggers astrocyte reactivity via extracellular vesicles in a mouse model of Alzheimer's disease. Mol Neurodegener. 2025;20(1):84. Published 2025 Jul 23. doi:10.1186/s13024-025-00875-4